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Nature:RAS突变激活胰腺癌细胞的巨胞饮作用,可避免挨饿

发布时间:2019-12-26 07:41来源: 点击:

在一项新的研讨中,来自美国纽约大学医学院的研讨人员提醒了一种经过绑架从周围环境吸收养分物的进程来协助胰腺癌细胞防止挨饿的机制。他们解说了RAS基因发作的骤变不只促进在90%的胰腺癌患者中观察到的反常成长,并且还加快为这种成长供给所需的氨基酸和代谢物的进程。相关研讨结果近期宣布在Nature期刊上,论文标题为“Plasma membrane V-ATPase controls oncogenic RAS-induced macropinocytosis”。

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图片来自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1831-x

这种进程称为巨胞饮效果,即一种吞噬蛋白和脂肪的进程,所吞噬的蛋白和脂肪经分化后发生氨基酸和代谢物,可用于构建新的蛋白、DNA链和细胞膜。假如缺少这些氨基酸和代谢物,癌细胞就无法增殖。

论文榜首作者、纽约大学医学院生物化学与分子生物学系博士后研讨员Craig Ramirez博士说,“咱们发现一种与养分物供给有关的机制,咱们以为这种机制赋予RAS骤变肿瘤细胞一种要害的生计机制。”

具体来说,这些研讨人员发现RAS骤变进一步激活了SLC4A7蛋白,这使得一种称为碳酸氢盐依赖性可溶性腺苷酸环化酶的蛋白能够激活蛋白激酶A。这接着又改变了酶v-ATPase的方位。

这些研讨人员说,经过将v-ATPase的效果规模从细胞的深处搬运到它们的外膜邻近,这种搬运使得这种酶的定位适宜投递将RAC1附着到细胞膜上所需的胆固醇。v-ATPase在外膜邻近的堆集以及Rac1的相关定位使得细胞膜在巨胞饮进程中暂时凸起、翻滚并构成吞噬养分物的囊泡。

在细胞培养物研讨中,用SLC4蛋白宗族按捺剂S0859处理RAS骤变肿瘤细胞可导致RAS依赖性的v -ATPase外膜定位明显削减,并按捺了微胞饮效果。

此外,对来自人胰导管腺癌安排的分子数据的剖析标明编码SLC4A7的基因在肿瘤中的表达比正常的邻近胰腺安排高四倍。

这些研讨人员还发现缄默沉静胰腺癌细胞中的SLC4A7基因能够减缓或缩小小鼠体内的肿瘤。

论文通讯作者、纽约大学医学院的Dafna Bar-Sagi博士说,“咱们现在正在寻觅或许按捺SLC4A7或v-ATPase的候选药物,它们可作为阻挠巨胞饮效果的未来潜在医治办法。这两种蛋白在原则上都是杰出的靶标,这是由于它们与癌症的成长有关,并在癌细胞外表邻近发挥效果,经过血液运送的药物能够抵达它们那里。”